Muddyho místo a datum narození nejsou s určitostí známy. Uvedl, že se narodil v Rolling Fork v Mississippi v roce 1915, ale některé důkazy naznačují, že se narodil v Jug's Corner v sousedním okrese Issaquena v roce 1913. Ve třicátých a čtyřicátých letech minulého století, před jeho vzestupem, byl na dokumentech jako rok jeho narození uváděn jako rok 1913. Rozhovor z roku 1955 v novinách Chicago Defender je nejstarší, v němž uvedl jako rok narození 1915, a od té chvíle tohle datum používal. Sčítání lidu z roku 1920 uvádí, že k 6. březnu 1920 měl pět let, což naznačuje, že jeho rokem narození mohl být rok 1914. Social Security Death Index, opírající se o žádost o kartu sociálního zabezpečení podanou po jeho přestěhování do Chicaga v polovině 40. let, uvádí datum 4. dubna 1913. Jeho náhrobek uvádí rok 1915.

Po té co jeho matka krátce po narození zemřela, vychovávala ho jeho babička Della Grantová. Grant mu dal přezdívku „Muddy“ již v raném věku, protože miloval hraní v kalné vodě nedalekého Deer Creek. „Waters“ bylo přidáno o několik let později, když začal v mladém věku vystupovat s foukací harmonikou. [11] Zbytky boudy ze Stovall Plantation, kde žil v mládí, jsou nyní v muzeu Delta Blues v Clarksdale v Mississippi. S hudbou se poprvé seznámil v kostele. Když mu bylo 17 let, koupil si svou první kytaru. „Prodal jsem posledního koně, kterého jsme měli. Vydělal jsem asi patnáct dolarů, dal jsem babičce sedm dolarů a padesát centů, sedm padesát jsem si nechal a za kytaru zaplatil asi dvě padesát. Byla to Stella a objednali mi ji ze Sears-Roebuck v Chicagu. Začal hrát své písně v klubech poblíž svého rodného města, většinou na plantáži, kterou vlastnil plukovník William Howard Stovall."

Na počátku 30. let doprovázel Muddy Waters Big Joe Williamse na turné po Deltě a hrál na harmoniku. Williams později vyprávěl Blewettu Thomasovi, že Muddyho nakonec upustil, „protože mu přetahoval fanynky“.

V srpnu 1941 nahrával Alan Lomax v Mississippi jménem Kongresové knihovny různé country bluesové hudebníky. „Složil si věci a nahrál mě přímo v mém domě,“ řekl Muddy časopisu Rolling Stone, „a když mi přehrával první skladbu, znělo to jako opravdová nahrávka. Člověče, nevíš, jak jsem se cítil v sobotu odpoledne když jsem ten hlas zaslechl a byl to můj vlastní hlas. Později mi poslal dvě kopie a šek na dvacet babek, ten záznam jsem odnesl a vložil ho do jukeboxu. Přehrával jsem si ho dokola a říkal si: „Zvládnu to, zvládnu to.“ Lomax se vrátil v červenci 1942, aby ho znovu nahrál. Obě relace byly nakonec vydány u Testament Records jako Down on Stovall's Plantation a kompletní nahrávky byly znovu vydány společností Chess Records na CD Muddy Waters: The Complete Plantation Recordings.

V roce 1943 zamířil Muddy Waters do Chicaga s nadějí, že se stane profesionálním hudebníkem na plný úvazek. Později vzpomínal na příjezd do Chicaga jako na jednu z nejvýznamnějších událostí ve svém životě. Krátce žil s příbuznými, řídil kamion, ve dne pracoval v továrně a v noci vystupoval. Bill Broonzy, tehdy jeden z předních bluesmenů v Chicagu, nechal Muddyho zahájovat show v hlučných klubech, kde hrával. To mu poskytlo příležitost hrát před velkým publikem. V roce 1944 si koupil svou první elektrickou kytaru a poté vytvořil své první elektrické kombo. Cítil, že v Chicagu se musí elektrifikovat, protože: „Když jsem šel hrát do klubů, první věc, kterou jsem chtěl, byl zesilovač. S akustikou vás nikdo neslyšel.“ Jeho zvuk odrážel optimismus poválečných afrických Američanů. Willie Dixon řekl, že „Bylo hodně lidí, kteří zpívali blues, ale většina z nich zpívala smutně. V roce 1946 nahrál Muddy několik skladeb pro Mayo Williamse v Columbia Records se staromódním kombem sestávajícím z klarinetu, saxofonu a klavíru, ale to brzy rozpustil. V roce 1947 hrál na kytaru se Sunnyland Slimem na klavír ve skladbách „Gypsy Woman“ a „Little Anna Mae“. Byly také odloženy, ale v roce 1948 se staly hity „I Can't Be Satisfied“ a „I Feel Like Going Home“ a jeho popularita v klubech začala vzlétat. Brzy poté Aristocrat změnil svůj název na Chess Records. V tomto roce se hitem stala také jeho píseň „Rollin 'Stone“.

Zpočátku bratři Chessovi nedovolili Muddy Watersovi používat jeho skupinu v nahrávacím studiu, místo toho mu hrál doprovodnou basu Ernest „Big“ Crawford nebo hudebníci sestavení speciálně pro nahrávání, včetně „Baby Facea"Leroy Foster a Johnny Jonese. Chess ale časem ustoupil a od září 1953 nahrával s jednou z nejuznávanějších bluesových skupin v historii: Little Walter Jacobs na harmoniku, Jimmy Rogers na kytaru, Elga Edmonds (také známý jako Elgin Evans) na bicí a Otis Spann na klavír. Kapela nahrála na začátku 50. let řadu bluesových klasik, některé s pomocí basisty a skladatele Willieho Dixona, například „Hoochie Coochie Man“, „I Just Want to Make Love to You“ a „I'm Ready“. Kapela Muddy Waterse se stala zkušebním místem pro některé z nejlepších bluesových talentů města, přičemž členové souboru pokračovali v úspěšné kariéře. V roce 1952 odešel Little Walter, když se jeho singl „Juke“ stal hitem, i když i potom pokračoval ve společném vztahu a objevil se na většině klasických nahrávek skupiny v padesátých letech. V roce 1954 se od Chicaga přestěhovali Howlin 'Wolf a začalo jejich „legendární soupeření“ s Muddy Watersem. Soupeření bylo částečně vyvoláno tím, že Willie Dixon poskytoval písně oběma umělcům, přičemž Wolf měl podezření, že Muddy získává Dixonovy nejlepší písně. V roce 1955 odešel Jimmy Rogers, který začal pracovat výhradně se svou vlastní kapelou, která byla do té doby vedlejší. V polovině padesátých let byly singly Muddy Waterse často na různých žebříčcích Rhythm & Blues časopisu Billboard, včetně „Sugar Sweet“ v roce 1955 a „Trouble No More“, „Forty Days and Forty Nights“ a „Don't Go No Farther" v roce 1956. V roce 1956 také vyšla jedna z jeho nejznámějších písní „Got My Mojo Working“, i když na žebříčcích se neobjevila. V roce 1958 vydal své první kompilační album The Best of Muddy Waters.

V roce 1958 cestoval Muddy Waters se Spannem po Anglii, kde je podpořili místní hudebníci, včetně členů kapely Chrise Barbera. V té době bylo anglické publikum vystaveno pouze akustickému folk blues a hudebníci ani diváci nebyli připraveni na Watersovo vystoupení, které zahrnovalo jeho hraní na elektrickou slide kytaru. Později vzpomínal: "Mysleli si, že jsem velký Bill Broonzy, ale to jsem nebyl. Měl jsem zesilovač a se Spannem jsme se chystali hrát Chicago. Začínali jsme v Leedsu. Rozhodně jsem na ně byl příliš hlasitý. Následujícího rána se dostal do titulků článek „Screaming Guitar and Howling Piano“(Uřvaná kytara a vyjící piano). Ačkoli jeho vystoupení mu starou gardu odcizilo, někteří mladší hudebníci, včetně Alexise Kornera a Cyrila Daviese z Barberovy kapely, byli inspirováni k tomu, aby šli modernějším směrem. S Kornerem a Daviesem hráli muzikanti, kteří později vytvořili Rolling Stones, Cream a původní Fleetwood Mac.

V šedesátých letech představení Muddy Waterse pokračovala v předvádění nové generace chicagského blues. Na jazzovém festivalu v Newportu nahrál jedno z prvních živých bluesových alb At Newport 1960 a jeho představení „Got My Mojo Working“ bylo nominováno na cenu Grammy. V září 1963 nahrál akustické album Folk Singer, které nebylo komerčním úspěchem, ale bylo chváleno kritiky a v roce 2003 jej časopis Rolling Stone umístil na 280. místo na svůj seznam 500 největších alb všech dob. V říjnu 1963 se Muddy Waters zúčastnil prvního z několika každoročních evropských turné organizovaných jako American Folk Blues Festival, během kterého také předvedl více akusticky orientovaná čísla. V roce 1967 nahrál několik bluesových standardů s Bo Diddleymem, Little Walter a Howlin 'Wolfem, které byly prodávány jako alba Super Blues a The Super Super Blues Band. Později v roce 1969 nahrál a vydal album Fathers and Sons, které představovilo návrat ke klasickému chicagskému bluesovému zvuku. Bylo to nejúspěšnější album Muddy Watersa a dosáhlo na 70. místo na Biboard 200.

V roce 1971 byla natočena a vydána show v Mister Kelly's, luxusním nočním klubu v Chicagu, která signalizuje návrat Muddyho Watersa do formy a dokončení jeho orientace na bílé publikum. V roce 1972 získal svou první cenu Grammy za nejlepší etnickou nebo tradiční nahrávku s albem They Call Me Muddy Waters. Později v roce 1972 odletěl do Anglie nahrát album The London Muddy Waters Sessions. Album navázalo na předchozí The London Howlin 'Wolf Sessions. Obě alba byla duchovním dítětem producenta Chess Records Normana Dayrona a měla představit chicagské bluesové hudebníky hrající s mladšími britskými rockovými hudebníky, které inspirovali. Muddy Waters s sebou přivedl dva americké hudebníky, hráče na harmoniku Carey Bella a kytaristu Sammy Lawhorna. Mezi britské a irské hudebníky, kteří na albu hráli, patřili Rory Gallagher, Steve Winwood, Rick Grech a Mitch Mitchell. Muddy byl s výsledky nespokojen kvůli rockově orientovanějšímu zvuku britských hudebníků. Přesto album získalo další Grammy.

V roce 1975 získal další Grammy za své poslední LP u Chess Records a v listopadu 1976 se objevil jako speciální host na rozlučkovém koncertu The Last Waltz skupiny The Band a v následném celovečerním dokumentárním filmu o této události z roku 1978. V letech 1977 až 1981 bluesový hudebník Johnny Winter, který ho od dětství zbožňoval a stal se jeho přítelem, produkoval čtyři jeho alba, všechna na labelu Blue Sky Records. Alba měla kritický i komerční úspěch a všechna kromě King Bee získali Grammy. V roce 1981 byl Muddy Waters pozván k vystoupení na Chicagském festivalu. Na pódiu se k němu přidali Johnny Winter a Buddy Miles a nové generaci fanoušků zahráli klasiky jako „Mannish Boy“, „Trouble No More“ a „Mojo Working“. 22. listopadu účinkoval živě se třemi členy britské rockové skupiny Rolling Stones (Mick Jagger, Keith Richards a Ronnie Wood) v Checkerboard Lounge, bluesovém klubu v Bronzeville, na jižní straně Chicaga. V roce 1982 se jeho zdraví dramaticky zhoršilo. Jeho poslední veřejné vystoupení se uskutečnilo s kapelou Erica Claptona na koncertě na Floridě v létě roku 1982.

Muddy Waters a jeho dlouholetá manželka Geneva Wadeová se vzali v Lexingtonu ve státě Mississippi v roce 1940. Geneva zemřela na rakovinu 15. března 1973 a Muddy se musel postarat o jejich tří dětí, Josepha, Renee a Rosalind, přestěhoval je k sobě a nakonec koupil nový dům ve Westmontu v Illinois. O několik let později odcestoval na Floridu a setkal se se svou budoucí manželkou, 19letou Marvou Jean Brooksovou, kterou přezdíval „Sunshine“. Za svědka na jejich svatbě v roce 1979 mu byl Eric Clapton. Muddy Waters zemřel ve spánku ve svém domě ve Westmontu v Illinois 30. dubna 1983 na selhání srdce a komplikace související s rakovinou. Jeho pohřeb se konal 4. května 1983. Je pohřben vedle své ženy Genevy. Jeho synové, Larry „Mud“ Morganfield a Big Bill Morganfield, jsou také bluesovými zpěváky a hudebníky. V roce 2017 začal i jeho nejmladší syn Joseph „Mojo“ Morganfield hrát příležitostně se svými bratry.